周不疑，零陵人，劉表別駕劉先的外甥，少有異才，聰明敏達。他和劉備可能也有親戚關系，幼年時就受到客居荊州的劉備的青睞，據說劉備曾經親自為他挑選了一個老師，就是后來蜀漢的尚書令劉巴，不過當時劉巴很瞧不起劉備（后來也未必瞧得起），推托說：““昔游荊北，時涉師門，記問之學，不足紀名，內無楊朱守靜之術，外無墨翟務時之風，猶天之南箕，虛而不用。賜書乃欲令賢甥摧鸞鳳之艷，游燕雀之宇，將何以啟明之哉？愧於‘有若無，實若虛’，何以堪之！”周不疑不負劉巴所贊，在十七歲時就著有文論四首。
周不疑有異才，這個異才，很值得推敲。三國志上說他著有“文論四首”，看起來似乎是有關文學論述的詩作。但如果他是一個尋章摘句的腐儒，如同荊州的王粲之流，想來曹操絕對不會對其如此忌諱。他很可能有孫堅那樣的“異智”，而且劉備又曾經為其擇師不得，我懷疑劉備很可能和他有半師之誼，并且后來終于給他找了個向諸葛亮那樣的老師來教導。可惜劉琮投降，周不疑沒有和劉備聯絡上，才流落到了曹操手下，但他一直忘不了和劉備的感情，因此，曹操欲以女妻之，周不疑才“不敢當”——此不敢當，明顯是不愿當。如果周不疑當時能夠隨跟隨先主，或者是諸葛亮的繼承人也說不定吧。
周不疑去了許都以后和曹沖關系很好，互為好友，兩個神童在一起，多妙啊。曹操也很喜愛他們兩個。可惜天妒英才，建安十三年，曹沖病重不治而去世，年僅十三歲。曹沖死后，曹操的心就變了，因為他每當看見周不疑的時候就想起曹倉舒（曹沖的字）來，心突已，于是命人暗殺之。曹丕不以為然，還跑去上諫。結果曹操把他訓斥了一通：“如果是曹沖到還罷了，周不疑不是你這樣的人玩得轉的”。于是派人去把周不疑刺殺了。
周不疑一非皇室，二沒軍權，就是說到名聲也沒有什么人知道。曹操竟會怕皇位會被他搶了，還指名道姓說曹丕都不是他的對手！可想而知，周不疑的本事有多嚇人！
關于他的軍事才能，零陵先賢傳曾有記載：曹操攻柳城不下，圖畫形勢，為難計策，周不疑進十計，攻城即下也。由此看來，他的才干可能比荀攸郭嘉等人還厲害