司馬睿見到陶臻很高興，任命他為參軍，并加封陶侃為奮威將軍，賜赤幢曲蓋軺車及鼓吹，陶侃迫于無奈，和華軼斷絕了來往。陶侃陣前倒戈，讓華軼元氣大傷，夏口一失，江州門戶大開。
都城洛陽經常受漢趙（匈奴貴族劉淵建立）的軍馬侵擾，民變四起，華軼仍有匡扶天下的志向，派人上貢到洛陽時，仍不失臣節。華軼更向使者說即使洛陽的道路斷絕，也不該改上貢送給名不正言不順的瑯邪王司馬睿，由此得罪了司馬睿。
為了以表對皇帝的忠心，華軼不肯接受司馬睿的命令，與司馬睿的關系更加惡化了。屬下大多都勸諫華軼退一步海闊天空，與司馬睿合作，而華軼堅持己見，沒有采納部下的意見。
司馬睿見華軼不接受自己任命，于是派揚烈將軍周訪率兵駐屯彭澤，以防備華軼的擴張。周訪欣賞華軼憂心天下的熱誠，不愿挑起華軼與司馬睿的嫌隙，改屯尋陽。
永嘉五年（311年），永嘉之亂發生，匈奴貴族劉淵帶兵攻陷了洛陽，擄走了晉懷帝北歸。司空荀藩推舉司馬睿為盟主，于是司馬睿承制改易長吏，但華軼不服從。
司馬睿找到了出兵的借口，派左將軍王敦率領甘卓、周訪、宋典、趙誘等人討伐華軼。華軼派別駕陳雄駐屯彭澤抵抗，自己則領水軍作為外援。
兩軍交戰之后，武昌太守馮逸在湓口被周訪擊敗。前江州刺史衛展沒有受到華軼的重視，心中久有不滿，決定與豫章太守周廣作為司馬睿內應，暗中派軍襲擊華軼。華軼兵敗，逃到安城，周廣追擊并斬殺了華軼與他的五個兒子。
陶侃雖然沒有出兵直接攻打華軼，但也算是立了大功，升為龍驤將軍、武昌太守。陶侃關鍵時候背叛了華軼，并沒有受到世人的指責，為了家族利益，與士族結盟以成為了一種風氣，更何況陶侃這一次站隊確實站對了！
駐守武昌后，饑荒仍在蔓延，山中蠻賊常攔截長江上船只搶劫。陶侃令部下諸將假扮商船引誘山賊，山賊果然前來，活捉了數人，結果審問，得知他們原來他們是西陽王司馬羕的部下。
陶侃派兵逼司馬羕交出盜賊，自己帶兵在釣臺列陣以為后繼。司馬羕只好把帳下二十人綁送出來，陶侃將他們斬殺，從此水陸交通安全暢通。返家的逃亡者絡繹不絕，陶侃竭盡財力資助他們安家定居，又在郡東設立與夷人交易的市場，大收其利。
司馬睿雖占據江州，但上游荊、湘兩州的大部分地區為杜弢率領的流民起義軍所占據。司馬睿派陶侃擊杜弢，命振威將軍周訪、廣武將軍趙誘聽從陶侃的指揮。陶侃令二將為前鋒，侄兒陶輿為左翼，向杜弢發起進攻并將其擊敗。
建興元年（313年），荊州刺史周顗被杜弢圍困在潯水城。陶侃派部將朱伺前去救援，杜弢退守泠口。
陶侃判斷杜弢必由陸路偷襲武昌，因此迅速率軍抄近路連續行軍三晝夜，在武昌周圍埋伏下來。杜弢果然來攻，陶侃令朱伺率伏兵迎頭痛擊，大破杜弢，繳獲大批輜重，殺傷眾多敵兵。杜弢敗軍退入長沙。
陶侃初戰即獲大勝，劉弘十余年前的預言竟得以實現，于是乎有些飄飄然了。陶侃派遣參軍王貢向王敦報捷。
王敦說：“要不是有陶侯，就會失去荊州啊。伯仁（周顗）剛到任，就被賊兵擊敗，不知道他怎么能當刺史？”
王貢說：“我們荊州正值多難之時，非陶龍驤（陶侃）治理不可。”
王敦同意，即上表拜陶侃為使持節、寧遠將軍、南蠻校尉、荊州刺史，管領西陽、江夏、武昌等郡，鎮守在沌口，又移鎮沔江。派朱伺等人征討江夏亂賊，消滅了他們。賊寇王沖自封荊州刺史，占據江陵。
王貢回到竟陵，假借陶侃的命令，以杜曾為前鋒大督護，進軍殺了王沖，收降他的部下。
陶侃召杜曾前往，杜曾未到。王貢害怕假傳命令的事會獲罪，就和杜曾一起反叛。王貢在沌陽向陶侃的參軍鄭攀發起攻擊，將其擊敗，又在沔口打敗朱伺。
陶侃準備移師退守，又被部將張奕迷惑，于是按兵不動。不久，王貢的軍隊到達。沒想到背叛了陶侃的王貢聯合流民軍偷襲，陶侃戰敗。再戰，陶侃的坐船也被叛軍鉤住，幸虧他跳上一只小船，才得以逃脫。
這次慘敗使陶侃剛得到的官職也被革掉，但王敦認為，要消滅流民的起義，還是非得陶侃不可，王敦上表請陶侃以布衣身份領職。
陶侃再次率周訪等進兵入湘，讓都尉楊舉為先鋒，將杜弢擊敗，屯兵于城西。陶侃的部下致辭于王敦，為陶侃辯白，王敦于是上奏請恢復陶侃的官職。
杜弢部將王貢率三千精兵，出武陵江，誘騙五溪（今湘西南，包括邵陽、懷化地區）蠻夷相助，以水師截斷官軍道路，直逼武昌。陶侃派鄭攀及伏波將軍陶延連夜進軍巴陵，出奇兵大敗王貢，斬首千余級，歸降者達萬人，王貢只好退回湘城。
叛軍內部產生了矛盾，杜弢因懷疑張奕而殺了他，叛軍都不自安，降者日益增多。
王貢又來挑戰，陶侃在遠處對他說：“杜弢是益州的小吏，盜用國庫錢財，父親死后竟不奔喪。你本是好人，為何要跟隨他胡為？天下難道有善終的叛賊嗎！”
開始王貢將腳橫架在馬背上，一副傲然無禮的樣子，陶侃說罷，王貢肅然放下腳來端坐，神色言辭顯得很恭順。
陶侃知道他可以改變，再次予以說服，并截發起誓，王貢于是歸順陶侃。杜弢敗走，陶侃率軍攻克長沙，俘獲了杜弢部將的毛寶、高寶、梁堪后回師，杜弢起義被平定。
王敦非常忌妒陶侃的功勞，陶侃要返回江陵，準備向王敦告辭，皇甫方回和朱伺等人勸諫，認為不能前往。
陶侃不聽，王敦果然把他留住，降為廣州刺史、平越中郎將，讓自己的堂弟王廙任荊州刺史。陶侃在荊州的僚屬請求王敦留下陶侃，王敦怒而不許。
陶侃部將鄭攀、蘇溫、馬鯭等人不愿南下，就到西邊迎接杜曾以抵抗王廙。王敦認為鄭攀這樣做是奉陶侃的旨意，于是穿上鎧甲手持兵器，想要殺掉陶侃，但往復幾次還是拿不定主意。
陶侃嚴肅地說：“使君雄毅果斷，能裁決天下事，今天怎么這樣猶豫不決。”便起身入廁。
王敦的諮議參軍梅陶、長史陳頒對王敦說：“周訪和陶侃為姻親，如同一左一右兩支手，哪有砍他左手而右手不來幫忙的。”王敦這才作罷，設宴為陶侃餞行。
陶侃連夜出發，王敦又留陶瞻為參軍。陶侃到達豫章后，見到周訪，流著淚說：“如果不是有你作外援，我性命難保。”
陶侃繼續前進到達始興，將入廣州，逢杜弢余部杜弘與溫劭等占據交州。聞陶侃將至，杜弘企圖利用詐降偷襲。陶侃識破他的計謀，布兵設陣，一舉將杜弘擊潰。
諸將都請求乘勝進攻溫劭，陶侃笑著說：“如今我已是威名顯赫，何必再動刀兵，只需要一紙布告，就可以解決。”
于是下書告諭，溫邵因害怕逃走，追兵在始興將他抓獲。陶侃因功被封為柴桑侯，食邑增至四千戶。
太興元年（318年），陶侃進號平南將軍。不久，又加都督交州軍事。
永昌元年（322年），王敦之亂爆發。三月，朝廷下詔陶侃以本職領江州刺史，又轉任都督、湘州刺史。
王敦攻入建康，把持朝政后，恢復了陶侃的本職，又加散騎常侍。當時交州刺史王諒為叛賊梁碩殺害，陶侃派部將高寶進擊，將梁碩擊敗。
朝廷于是下詔命陶侃領交州刺史，根據陶侃前后的功勞，封其次子陶夏為都亭侯，進號征南大將軍、開府儀同三司。
太寧三年（325年），王敦之亂平定后，晉明帝司馬紹為避免重蹈覆轍，在一方面重用庾亮、郗鑒等制約王導的權力，同時拔擢江東士族，在僑、吳士族間搞平衡；另一方面改授荊、湘等四州職務，使方鎮互相牽制。
同年五月，朝廷任命陶侃為都督荊、湘、雍、梁四州軍事、征西大將軍、荊州刺史、領護南蠻校尉，其他職務如故。
陶侃治荊州，很重視社會秩序的穩定和發展農業生產。王敦平后，荊州大饑，百姓多餓死。陶侃在秋熟收獲之時常買米，等到饑荒時又減價賣出救濟，使得官民歡悅，都依靠他救濟得以生存。
當初羊祜、劉弘在荊州勸課農耕使生產發展，頗得民心，這對陶侃影響不小。此外，基于自己鞏固地盤和發展勢力的需要，這也是必須采取的措施。
陶侃務勤稼穡，雖戎陣武士，皆勸勵之。有奉饋者，皆問其所由，若力役所致，歡喜慰賜。若他所得，則呵辱還之。是以軍民勤于農稼，家給人足。
在陶侃的精心治理下，自南陵迄于白帝數千里中，路不拾遺。此說雖有夸大成份，但當時荊州社會較安定，生產有所發展，確是不爭的事實。
荊楚民眾為荊州有這么一個廉潔奉公、勤政為民的好官，都互相慶賀。五溪地區的苗瑤人民說：“陶大人雖然不在武岡做官了，他的心仍在武岡。我們及我們的子孫后代會永遠記著陶大人的。”
此后陶侃的職務節節高升，如同登攀參天大樹而上。他始終保持恭敬有禮、為官勤懇的作風，終成東晉名臣干將……
直到今天，湖南武岡縣設立了陶侃路、陶侃小學，以銘記陶侃在荊州（包括武岡）所做的不世之功。